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Il principale sintomo fisico delle patologie P / P è la presenza di vescicole sulla pelle e sulle mucose. Alla base di tali vesciche ci sono numerosi processi molecolari che includono il riconoscimento delle cellule dei cheratinociti della pelle e la morte cellulare. Ma come si formano effettivamente queste bolle, cioè quale sia l'ordine degli eventi che portano alla loro formazione, non è stato chiaro. Un recente studio degli scienziati Parviz Deyhimi e Payam Tavakoli suggerisce che nel pemfigo volgare (PV), la morte cellulare viene prima, poi la formazione di vescicole (Journal of Oral Pathology and Medicine, doi: 10.1111 / jop.12022).

I blister che si formano nel PV sono indicati come lesioni, o vescicole soprabasali, a causa di dove si trovano all'interno degli strati dell'epidermide (supra significato sopra, quindi sopra lo strato basale, vedi Figura 1a). Poiché si trovano così in profondità nel tessuto, le bolle si formano e la malattia PV stessa è considerata più grave del pemfigo foliaceo, in cui le bolle compaiono all'interno dello strato granulare. Le lesioni che si formano durante il PV e in altre malattie autoimmuni delle vescicole mucocutanee si formano quando gli anticorpi canaglia formatisi durante la malattia riconoscono le proteine ​​trovate nelle giunzioni formate da cellule di cheratinociti che interagiscono tra loro. La perdita di queste giunzioni che genera la lacerazione nella pelle è chiamata acantolisi. Acantolisi è più di una lacrimazione della pelle.

C'è anche la morte cellulare (chiamata anche apoptosi) all'interno delle lesioni. Ma non è chiaro quando e dove si verifica l'apoptosi in relazione alla acantolisi e al riconoscimento delle giunzioni da parte degli anticorpi generati dal sistema immunitario del paziente. Oltre all'ordinamento degli eventi, non è chiaro quali dei vari tipi di apoptosi siano in gioco. Nella via intrinseca dell'apoptosi, una cellula si suicida essenzialmente a causa di un innesco interno, forse come parte di un programma genetico che si verifica durante lo sviluppo di cellule o tessuti. Nel percorso estrinseco, l'innesco del suicidio è esterno. Forse è qui che gli anticorpi dei pazienti PV giocano un ruolo, allora? Almeno due modelli, entrambi con un eccellente supporto sperimentale, esistono per l'ordinamento degli eventi.

Il primo suggerisce che l'apoptosi è un evento tardivo nel pemfigo e che non è richiesto per la formazione di acantolisi e vesciche, mentre il secondo suggerisce che l'apoptosi si manifesti precocemente, prima di una acantolisi significativa. Un punto di vista correlato al secondo è che i due si verificano simultaneamente, sebbene indipendentemente, anche se esistono prove per l'apoptosi che causa effettivamente acantolisi. Ad esempio, è stato dimostrato che inibitori chimici dell'apoptosi prevengono la formazione di lesioni e uno studio sul tempo ha mostrato che le cellule apoptotiche erano presenti prima delle vesciche in pemfigo foliaceo. Gli autori attuali hanno esaminato campioni di tessuto prelevati da pazienti 25 con lesioni orali dovute a PV. Hanno usato l'immunoistochimica, la stessa tecnica utilizzata per diagnosticare il PV.

Guardando da vicino le regioni in cui il normale tessuto privo di lesione era adiacente alle lesioni, le cosiddette regioni peri-lesionali, hanno scoperto che il 100% delle cellule all'interno delle lesioni aveva un DNA frammentato, il segno distintivo dell'apoptosi. Nel tessuto normale adiacente (nella regione parabasale) della maggior parte dei campioni, 75% delle cellule aveva il marker di apoptosi. Guardando le cellule acantolitiche all'interno della lesione, il risultato era sorprendentemente vicino a 75%, a 76% e al tetto della vescicola, era ancora più alto, a 80%. Data la presenza di cellule apoptotiche nel tessuto del paziente privo di lesione, gli autori hanno concluso che l'apoptosi non è un evento tardivo, ma uno precoce che può causare acantolisi. Riconoscendo che il danno strutturale (acantolisi) e la morte (apoptosi) dei cheratinociti sono mediati dagli stessi attori molecolari - gli enzimi caspasi.

La ricerca condotta da Sergei Grando ha proposto una nuova teoria di "apoptolisi", combinando i due termini. Il lavoro di Deyhimi e Tavakoli supporta questo modello e suggerisce che una volta che un livello soglia di cellule apoptotiche si trova nello strato delle cellule basali, da qualche parte a nord di 80%, allora si formerà una lesione. Secondo gli autori, la terapia convenzionale del PV costituito da corticosteroidi ad alte dosi si basa sull'ipotesi che l'acantolisi porti all'apoptosi, quindi sarà fondamentale svelare i risultati attuali e determinare se i trattamenti potrebbero essere personalizzati in modo diverso in futuro. Come l'apoptosi porti alla formazione di vescicole e come gli anticorpi verso desmogleins possano promuovere l'apoptosi è ancora sotto indagine, ma un'ulteriore informazione dal lavoro corrente è quella basata sull'assenza di un altro marker di morte cellulare, Bax, gli autori sospettano che la cellula estrinseca via della morte.

I pezzi del puzzle di pemfigo stanno iniziando a essere svelati. Spinto dal fatto che più impariamo sugli eventi molecolari che portano alle vesciche, maggiori saranno le possibilità di intervenire prima che si verifichino vescicole debilitanti.

Nei giorni dopo che ti hanno detto che hai una delle malattie della famiglia Pemphigus / Pemphigoid, quando sei in giro a riempire le prescrizioni per il tuo nuovo, enorme contenitore per pillole da sette giorni, è difficile sentirsi ottimisti.

Forse hai cercato risposte per mesi e hai sbagliato. Forse stai trovando una sfida per prendersi cura delle cose ordinarie di tutti i giorni, come lavarsi i denti a causa di dolorose lesioni orali. O non sai come spiegare agli amici che sei infelice e che non ti senti all'altezza delle tue solite attività.

Ecco come è stato per me. Quando mi è stato diagnosticato il PV circa tre anni fa, avevo consultato cinque diversi medici per cinque mesi e avevo un armadietto dei medicinali pieno di unguenti, pillole e risciacqui.

Perché i miei sintomi erano così diffusi, e poiché i dottori che ho visto non avevano familiarità con Pemfigo, mi avevano detto che avevo tutto dalle allergie alle herpes labiali fino al possibile cancro.

Era strano udire i dottori, di cui mi fidavo istintivamente, dirmi che questo o quello stava succedendo con me, e si rivelava essere sbagliato, di volta in volta. Ogni medico si concentrava sulla sua specifica area di competenza, ignorando i sintomi che non si adattavano.

Ricordo di aver chiamato un dottore per lamentarsi che la medicina che aveva prescritto non funzionava e mi ha detto che lo stavo usando in modo scorretto.

Un altro dottore semplicemente aumentò la dose di quello che mi aveva dato, e un terzo mi disse che se una certa crema non funzionava in due settimane, dovevo tornare indietro ed essere sottoposta a biopsia per cancro.
Frustrante!

Spaventoso!

Alla fine ho visto un dottore che diceva le parole magiche: "Non so cosa sia", e mi ha fatto riferimento a un grande dermatologo, che mi ha fatto una biopsia e ha dato un nome alle mie condizioni. Sotto la sua cura, ho iniziato il lento viaggio in salita verso la salute.

Per me, la parte più difficile non era il disagio di mangiare o lavarmi i capelli o i duri effetti collaterali dei farmaci, per quanto spiacevoli. Era la triste sensazione di aver perso qualcosa di prezioso e la mia vita non sarebbe mai stata più la stessa.

Quando ho imparato a gestire il fotovoltaico nel tempo, ho scoperto che, come altri importanti eventi della vita, questa esperienza mi ha offerto un'occasione unica per crescere e conoscere meglio me stesso.

Alcune parole incoraggianti, per chi è nuovo in questo viaggio:

1. Ti sentirai meglio, un po 'alla volta. Festeggia i piccoli passi mentre la tua salute migliora ogni giorno, ogni settimana e ogni mese.
2. Ricorda P / P è solo una piccola parte di chi sei. Anche se in questo momento potrebbe apparire grosso, comanda meno della tua attenzione col passare del tempo.
3. Tieni un diario di salute. L'ho trovato estremamente utile - specialmente in quei giorni di nefande prednisone in cui mi sono perso nel mezzo delle frasi - per registrare tutto ciò che riguarda la salute in un quaderno.
Ho annotato i dettagli di ogni visita medica, le domande che volevo ricordare di porre, le risposte che ho ricevuto, i sintomi e le sensazioni, le dosi di farmaci e così via. Ora ho il mio notebook da tre anni, ed è così utile per tenere traccia del lavoro di laboratorio, delle scansioni della densità ossea e di altri trattamenti che avvengono a intervalli regolari.
Annotare le cose impedisce loro di girare vorticosamente nella tua mente ed è utile quando parli con il tuo medico.
4. De-stress in ogni modo possibile. Al 2012 IPPF Patient Meeting di San Francisco, abbiamo appreso le sostanze chimiche rilasciate dallo stress che aggravano i disordini autoimmuni.
Il mio modo preferito per liberarmi dallo stress eccessivo è fare yoga. Mi piace anche camminare e quando non ho tempo per nessuno di questi, alcuni respiri profondi e profondi fanno meraviglie.
5. Conta sui tuoi amici all'IPPF. C'è un grande aiuto all'IPPF. È possibile ottenere supporto individuale da un Peer Health Coach addestrato, porre domande sul forum di discussione o partecipare al gruppo di posta elettronica attivo.
Le risorse online, le riunioni dial-in del municipio con i dottori-ricercatori di IPPF e le Conferenze annuali dei pazienti sono altre opzioni. Ho fatto l'errore di aspettare troppo a lungo per essere coinvolto in questa fantastica organizzazione.
6. Restituire. Condividi un suggerimento che ha funzionato per te o solo prestare un orecchio per aiutare qualcun altro che è più nuovo di P / P di te. Vedi #5 per i luoghi in cui puoi saltare.

I geni 175 che sono stati trovati significativamente espressi in modo diverso tra casi e controlli sono stati utilizzati come input per l'analisi del pathway con il software di analisi del percorso di ingegno. Viene mostrata la rete a cui è stato assegnato il valore P più significativo e i percorsi funzionali con il punteggio più alto. La rete è risultata correlata a ST18 (contrassegnato in verde). © 2012 Society for Investigative Dermatology

Il recente ronzio nella comunità di pemfigo e pemfigoide deriva dalla pubblicazione di "Associazione specifica per la popolazione tra una variante polimorfica in ST18, la codifica di una molecola Pro-apoptotica e il pemfigo vulgaris"Nel Journal of Dermatology Investigative (disponibile online, marzo 2012).

Nonostante il fatto che il pemfigo colpisca più spesso gli adulti, sembra che una grande misura possa essere determinata geneticamente. Effettivamente, la malattia a volte funziona in famiglie. Inoltre, gli anticorpi deleteri implicati come causa principale della malattia possono essere trovati nei parenti sani dei pazienti. E infine, la prevalenza della malattia è altamente dipendente dalla popolazione. Per esempio, è fino a 40 volte più comune in ebraico rispetto alle popolazioni non ebree.

La delineazione delle basi genetiche di una malattia può rivelare aspetti sconosciuti della sua patogenesi, che a sua volta è probabile che punti a nuovi bersagli terapeutici. Per affrontare la base genetica del pemfigo volgare, Dr. Ofer Sarig e Eli Sprecher (Dipartimento di Dermatologia, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israele) ha guidato una collaborazione con Ibrahim Saleh (co-Principle Investigator), Detlef Zilliekens, Michael Hertl e Markus M. Nöthen (Germania); Dedee Murrell (Australia), Aviv Barzilai, Henri Trau, Reuven Bergman, Ariel Darvasi, Karl Skorecki, Dan Geiger e Saharon Rosset (Israele).

Negli ultimi due anni, hanno valutato a livello globale ("genomico") la possibilità che specifiche varianti genetiche possano predisporre al pemfigo volgare. Hanno identificato le variazioni genetiche in un gene chiamato ST18 associato all'aumentata incidenza di pemfigo volgare in pazienti ebrei ed egiziani. Il fatto che i pazienti di origine tedesca non abbiano dimostrato la stessa tendenza suggerisce che le varianti di ST18 mostrano un aumento del rischio per la malattia in un modo specifico della popolazione. I portatori dei cambiamenti genetici hanno un 6-fold rischio elevato di sviluppare la malattia. Queste variazioni genetiche sono associate ad un aumento dell'espressione di ST18 nella pelle. Poiché ST18 è noto per promuovere la morte cellulare programmata, l'aumentata espressione di questa proteina può rendere il tessuto cutaneo più suscettibile agli effetti deleteri degli anticorpi patogeni.

Il Prof. Eli Sprecher è direttore di Dermatologia presso il Tel Aviv Sourasky Medical Center in Israele.

Quello che è iniziato come un post della storia Facebook rapidamente diffuso al Gruppo di discussione email P / P dove la discussione si è trasformata in una diagnosi più rapida, trattamenti migliori e una cura. Il Dott. Sprecher ha dichiarato: "La più grande ricompensa per un medico coinvolto nella ricerca di base come me è il feedback che riceviamo dai nostri pazienti. Questo è molto più profondo di qualsiasi altra cosa. "La Comunità P / P continua ad essere vivace e concentrata sulla ricerca di questa scoperta e spera che siano disponibili maggiori informazioni al Quindicesima riunione annuale di IPPF a Boston, maggio 18-20. 2012.

Questo passo lungo il percorso di una migliore comprensione della suscettibilità e patogenesi della malattia getta nuova luce sull'associazione genetica del pemfigo volgare. È ancora necessario un lavoro futuro per migliorare gli strumenti genetici che influiscono sulla gestione delle malattie e sulle terapie mirate.

Ma oggi siamo un passo più vicini di ieri.