Marcatori archivi: anticorpi

Il nostro sistema immunitario è una macchina per uccidere. Consiste di vari tipi di cellule e proteine ​​specializzate che funzionano per distruggere gli "invasori" e le proteine ​​"non autonome" o "auto" mutate, come quelle che derivano dal virus78_RH image_optes, batteri e cellule cancerose. Nelle malattie autoimmuni come le patologie P / P, questo meccanismo è andato storto e il sistema immunitario attacca le sue stesse cellule.

Nei pazienti P / P, gli anticorpi generati dalle cellule B del sistema immunitario bloccano la funzione delle proteine ​​desmoglein Dsg1 e Dsg3 note per essere importanti nel legame tra cheratinociti della pelle e delle membrane mucose, ma non è noto come siano generati gli anticorpi canaglia dal sistema immunitario, dal modo in cui sfuggono ai meccanismi di controllo della qualità che consentono alle cellule B con specificità non "auto" di sopravvivere, e perché i pazienti P / P sono così rari.

Una nuova ricerca condotta dal Dr. Aimee Payne nel Dipartimento di Dermatologia dell'Università della Pennsylvania (Nature Communications, http://www.nature.com/ncomms/2014/140619/ncomms5167/abs/ncomms5167.html) ci aiuta a iniziare capisci perché

Nel lavoro precedente, il dott. Payne e colleghi hanno identificato anticorpi che riconoscono Dsg1 e Dsg3 (i cosiddetti anticorpi anti-Dsg1 e anti-Dsg3) e hanno anche identificato le regioni di quegli anticorpi che sono importanti per la capacità di tali anticorpi di essere patogeni - cioè, riconoscere i bersagli Dsg in pemphigus vulgaris (PV) e pemphigus foliaceus (PF) e interrompere la loro funzione. Per estendere questo lavoro e capire meglio come si presentano gli autoanticorpi PV, il dott. Payne e colleghi hanno eseguito un'analoga analisi dei pazienti PV.

I pazienti con FV possono presentarsi come a livello della mucosa, dove solo le membrane mucose sono affette o come mucocutanee, influenzando sia le mucose che la cute. Quasi tutti i pazienti con PV a prevalenza mucosa hanno autoanticorpi anti-Dsg3, mentre i pazienti mucocutanei hanno autoanticorpi anti-Dsg3 e autoanticorpi anti-Dsg1. Poiché si pensa che Dsg1 e Dsg3 siano in grado di compensare la reciproca funzione, la presenza di Dsg1 funzionale nella pelle in presenza di autoanticorpi anti-Dsg3 può spiegare perché i pazienti a prevalenza mucosa non hanno lesioni cutanee.

Gli autori hanno prima isolato il repertorio anticorpale completo di quattro diversi pazienti FV non trattati, tutti con malattia mucocutanea. Essi li isolarono e li caratterizzarono in un processo a più fasi che alla fine permise loro di determinare le composizioni di amminoacidi (mediante clonazione e metodi di sequenziamento del DNA) degli anticorpi PV del paziente. Ciò ha portato all'assegnazione di sei anticorpi unici dal paziente 1 e di cinque anticorpi unici aggiuntivi dagli altri tre pazienti PV.

In totale, gli sforzi di sequenziamento hanno identificato le catene pesanti uniche di 21 tra i quattro pazienti.

Tutti gli anticorpi 11 potevano legarsi a Dsg3 e questo era mediato tramite un dominio (chiamato EC1) in Dsg3 che è noto per essere importante per le sue interazioni adesive, suggerendo che l'autoanticorpo anti-Dsg3 legante a Dsg3 porta a un blocco diretto nella funzione Dsg3 nei cheratinociti (e successiva formazione di vesciche sulla pelle).

Curiosamente, non tutti gli anticorpi che gli autori hanno identificato che Dsg3 legato potrebbe causare vesciche quando aggiunti a campioni di tessuto cutaneo umano; hanno fatto gli anticorpi contenenti VH1-46. Hanno determinato che queste differenze negli effetti funzionali erano dovute all'incapacità degli anticorpi non patogeni di legarsi ai domini funzionali di Dsg3.

Ancor più curiosamente, gli autori hanno scoperto che tutti e quattro i pazienti avevano almeno un anticorpo PV costituito da una regione variabile identica denominata VH1-46. Hanno anche riscontrato pochi cambiamenti nella sequenza di amminoacidi VH1-46 negli anticorpi del paziente rispetto alla sequenza nota di VH1-46 che esiste anche nei pazienti non affetti (considerata la sequenza "wild-type" o germinale).

Come notato dagli autori, questo è uno schema tipico di una sequenza anticorpale somaticamente mutata, il che significa che sono state generate pochissime modifiche durante lo sviluppo delle cellule B (ciascuna con il suo singolo anticorpo che produce, vedi Figura).

Hanno fatto alcuni esperimenti aggiuntivi per definire la capacità di tali modifiche dell'amminoacido di influenzare il legame a Dsg3. Concludono che gli autoanticorpi VH1-46 in PV sono generati durante lo sviluppo delle cellule B e richiedono pochissime mutazioni per diventare patogeni. Questo suggerisce che appaiono precocemente durante lo sviluppo della malattia e spiega la loro prevalenza in tutti i pazienti testati qui.

Questi autoanticorpi potrebbero non essere i più comuni in seguito (durante la malattia conclamata), ma potrebbero fornire un indizio sul perché e come si pone il pemfigo. La capacità di questi autoanticorpi di sfuggire al meccanismo di controllo della qualità in gioco durante lo sviluppo delle cellule B è probabilmente dovuta ai bassi livelli di antigene Dsg3 disponibili che distinguerebbero questi anticorpi come anticorpi "auto" e quindi la capacità del macchinario di marcare le cellule e i loro autoanticorpi canaglia per la distruzione.

Questi dati hanno portato gli autori a ipotizzare che i cinque anticorpi anti-Dsg1 VH46-3 patogeni che hanno identificato in questo studio sono tra i primi autoanticorpi formati nei pazienti PV, causati solo dalla loro semplicità di generazione da sequenze germinali. Definiscono anche un meccanismo per il modo in cui questi autoanticorpi sono fatti e, soprattutto, come vengono persi dal meccanismo di controllo della qualità - tutti gli eventi a bassa probabilità che probabilmente rappresentano la rarità del PV.

Zrnchik, CEO di IPPF, insieme all'ex membro del consiglio di amministrazione, la dott.ssa Sahana Vyas, è partito il fine settimana nel tardo pomeriggio di venerdì. Will ha fornito una panoramica del weekend che verrà e ha sottolineato l'importanza della partecipazione della comunità all'IPPF. Il volontariato, la raccolta di fondi e la partecipazione ai programmi sono tutti modi in cui tutti possono mostrare sostegno.

Il Dr. Animesh Sinha (Università di Buffalo) ha iniziato la sua sessione sul pemfigo. Ha discusso le caratteristiche cliniche della malattia e come si formano gli anticorpi specifici che attaccano la colla nelle cellule della pelle, e come appare quando le cellule vengono scollate al microscopio. La Dott.ssa Sinha ha parlato dei marcatori genetici per il pemfigo e di come le incidenze siano viste più spesso in determinati gruppi di persone rispetto ad altre. Ha dato ai pazienti con nuova diagnosi una buona immagine di come sembra vivere la malattia. In conclusione, il dott. Sinha ha incoraggiato i pazienti e i loro parenti a donare il sangue per proseguire la ricerca sulle cause del pemfigo e per creare trattamenti migliori.

Dr. Amit Shah (Università di Buffalo) presentato sul registro IPPF e cosa ci dicono i dati. Il pemfigo e il pemfigoide sono malattie rare, quindi avere un registro aiuta a promuovere una migliore comprensione delle malattie in tutto il mondo. Uno degli obiettivi principali dello studio è quello di analizzare le diverse caratteristiche dei pazienti arruolati. Il registro mostra la prevalenza di genere, l'età media e i guasti genetici / razziali. I dati del registro ci dicono più donne diagnosticate e l'età media di esordio è di 40-60 anni. I dati indicano che le donne hanno un'attività mucosa più degli uomini, mentre gli uomini sono più inclini alle lesioni cutanee. Questi risultati aiuteranno ricercatori e medici ad ampliare le loro conoscenze sulla malattia.

La dottoressa Razzaque Ahmed (Boston Blistering Disease Clinic) ha concluso la serata con una panoramica del pemfigoide. Ha spiegato come il pemfigoide fosse diverso dal pemfigo per localizzazione e aspetto delle vesciche. Ha detto che il pemfigoide della membrana mucosa (MMP) e il pemfigoide cicatriziale (CP) colpiscono tipicamente persone di mezza età (e più anziane). Ha spiegato le differenze tra pemfigoide bolloso (BP) e MMP, affermando con MMP oculare, anche la trachea può essere colpita. Il Dr. Ahmed ha sottolineato che la diagnosi precoce e il trattamento sono essenziali, specialmente con la MMP (gli individui possono perdere la vista o la capacità respiratoria a causa di cicatrici).

Sahana e Will hanno aperto la sessione di sabato con un caloroso benvenuto e sono stati seguiti dal presidente del consiglio dell'IPPF, Dr. Badri Rengarajan. Badri iniziò con l'importanza dell'IPPF per le persone con P / P - recentemente diagnosticate, in un bagliore, in remissione e ovunque nel mezzo. Ha detto al pubblico che la Fondazione mette gratuitamente a disposizione di pazienti, operatori sanitari, familiari e medici professionisti tutte le sue risorse. Sapendo questo, è altrettanto importante per la Fondazione andare avanti per continuare ad aiutare gli altri per gli anni a venire. Badri ha menzionato quattro modi in cui la Fondazione aiuta i pazienti: migliorare la qualità della vita; ridurre il tempo diagnostico; comprendere e affrontare i razzi; e sostenere nuovi metodi e ricerche diagnostici. Chiede al pubblico di raggiungere la Fondazione quando ha bisogno di aiuto e di sostenere la Fondazione per aumentare i nostri servizi.

Il dott. Sergei Grando (Università della California - Irvine) ha discusso del prednisone (quali corticosteroidi sono comunemente noti come) e di come funzionano gli steroidi. Ha menzionato gli effetti collaterali degli steroidi e gli effetti sui pazienti. Ha suggerito che il processo di trattamento dovrebbe essere uno sforzo di squadra. Il Dr. Grando ha parlato anche di farmaci adiuvanti (per ridurre le dosi di steroidi) e l'uso di IVIg e di un immunosoppressore per ridurre l'attività della malattia.

Il Dr. Razzaque Ahmed è tornato sul palco per un discorso sugli effetti collaterali del trattamento. Ha commentato come i casi estremi di P / P possono finire nelle unità di masterizzazione - non un trattamento appropriato. Il dottor Ahmed ha suggerito che i medici curanti di un paziente dovrebbero essere informati su quali farmaci vengono assunti, in modo che il trattamento per ulteriori problemi sia coordinato attentamente. Ha parlato di effetti collaterali prednisone e l'importanza di tenerne traccia da condividere con il vostro medico. Ha discusso degli effetti collaterali degli immunosoppressivi (come Imuran®, CellCept® e Cytoxan® e il loro legame con il cancro), IVIG, Rituxan® e altri trattamenti. Alla fine, il Dr. Ahmed ha sottolineato la comunicazione aperta con tutti i medici di un paziente per garantire la migliore assistenza possibile.

Lo sapevate che 13 milioni di litri di plasma vengono raccolti ogni anno e gli anticorpi estratti da questo plasma sono ciò che rende IVIG? Il Dr. Michael Rigas (KabaFusion) ha spiegato questo e altro nel suo discorso. Ha detto al pubblico di come è fatto il farmaco, da dove viene e perché costa quello che fa. Il dott. Rigas ha poi spiegato come viene somministrato a un paziente e quali pazienti devono aspettarsi dopo l'infusione. Ha detto che l'IVIG come trattamento P / P non è approvato dalla FDA degli Stati Uniti. Ha concluso dicendo che ci sono molti fattori da considerare prima che un paziente riceva l'IVIG e parli con il medico se ha delle domande.

Dr. Grant Anhalt (Johns Hopkins University) ha presentato la fisiologia del PV. Ha spiegato come e perché le cellule si staccano l'una dall'altra. Ha detto che molti farmaci antinfiammatori attualmente prescritti non fanno nulla per inibire la produzione di anticorpi. Ha fornito un riepilogo di Imuran®, CellCept®, IVIG e rituximab e come funzionano su P / P. Ha scoperto che il rituximab ha avuto molto successo nel trattamento del PV senza gli effetti collaterali comunemente riscontrati nei farmaci antitumorali. Dr. Anhalt ha descritto come il rituximab distrugge le cellule B in via di maturazione per i mesi 6-9 e come i risultati di diversi studi hanno mostrato il successo del rituximab nelle prime fasi del PV.

Victoria Carlan (membro del comitato IPPF e fondatrice della Canadian Pemphigus & Pemphigoid Foundation) ha parlato delle reti di supporto personali. Ha aperto il suo viaggio personale sul fotovoltaico spiegando l'importanza della sua rete di supporto e come l'ha usata per vivere con successo con il P / P. Questo le ha permesso di trovare risposte e trovare incoraggiamento. Ha spiegato come le reti di supporto possono accumulare punti di forza fisici, mentali ed emotivi.

Kate Frantz, responsabile del programma di sensibilizzazione IPPF, ha parlato della campagna di sensibilizzazione dell'IPPF. Costruire consapevolezza nella comunità medica è importante per ridurre il tempo diagnostico per i pazienti. Ha detto che possiamo aiutare tutti con consapevolezza nei nostri modi vinti. Un modo è diventare un ambasciatore della consapevolezza nella tua comunità. Consapevolezza Gli ambasciatori andranno nella loro comunità per diffondere la consapevolezza P / P. Altri possono scrivere sui giornali, parlare alle riunioni professionali e coinvolgere altri nella vostra comunità. Ha sottolineato l'importanza di diffondere la consapevolezza attraverso i social media per aiutare a creare un "marchio" che gli altri possono riguardare l'IPPF e il P / P.

Una delle educatrici per i pazienti della campagna di sensibilizzazione IPPF, Rebecca Strong, ha discusso altri modi per diffondere la consapevolezza. Le persone possono scrivere ai loro rappresentanti federali, statali e locali incoraggiandoli a partecipare al miglioramento della tua salute e al sostegno della legislazione a vantaggio di tutti noi. Sii il tuo avvocato e chiedi a coloro che conosci chi potrebbe essere in grado di aiutarti a difenderti. C'è davvero la verità per il Potere di Uno.

Dr. Firdaus Dhabhar (Stanford University) ha presentato sullo stress e l'autoimmunità. Il Dr. Dhabhar ha discusso le risposte biologiche che avvengono con lo stress non sono sempre negative, ma possono essere positive. Lo stress acuto a breve termine (come chirurgia, vaccinazioni, ecc.) Può migliorare la risposta immunitaria positiva. Tuttavia, gli stress cronici a lungo termine hanno effetti negativi sul corpo. Con gli stress a lungo termine, l'obiettivo è di minimizzare i loro effetti con un sonno, un'alimentazione, un esercizio fisico, attività calmanti o qualsiasi cosa funzioni per voi.

Domenica, i pazienti sono stati al centro del dibattito per un panel di pazienti. I nostri relatori hanno incluso Marc Yale (MMP / OCP), Senior Coach della Peer Health dell'IPPF, Becky Strong (PV), Peer Health Coach Mei Ling Moore (PV), Rebecca Oling (PV) e Janet Segall (PV). Le domande riguardavano le migliori pratiche personali, la gestione degli effetti collaterali e le raccomandazioni sui prodotti.

Questo segmento di successo è stato seguito con una teleconferenza 90-minute in maggio 2014, dove oltre 80 persone si sono registrate con persone 40 sulla chiamata in qualsiasi momento.

Seguendo il panel dei pazienti, l'IPPF ha ospitato diversi workshop. Queste sessioni più piccole e mirate riguardavano argomenti quali diversi metodi di riduzione dello stress, dieta e nutrizione, igiene orale, problemi oculari, IVIG e problemi di rimborso. C'era anche un focus group di successo centrato sulla campagna di sensibilizzazione.

Una volta concluso il workshop, i partecipanti si sono riuniti nella sala principale per una sessione di domande e risposte con alcuni dei relatori del weekend. Le domande sono state poste, discusse e hanno avuto risposta esperti di diverse specialità.

Will e Badri hanno ricordato a tutti che tutti noi possiamo essere coinvolti nel fare in modo che i pazienti con nuova diagnosi ricevano l'aiuto di cui hanno bisogno partecipando ai programmi IPPF e donando alla nostra causa. E durante le sue osservazioni conclusive, Will ha annunciato che la 2015 Patient Conference sarà a New York e le informazioni scorreranno non appena saranno disponibili.

Background: Pemphigus vulgaris (PV) e pemphigus foliaceus (PF) sono malattie potenzialmente letali di vesciche causate da autoanticorpi diretti contro le proteine ​​di adesione desmoglein. Studi precedenti hanno mostrato una predominanza di IgG4> IgG1 di anticorpi anti-desmogleina nel pemfigo; tuttavia, nessuno studio ha esaminato i livelli sierici di IgG4 nel pemfigo. IgG4 è indotto dalla stimolazione cronica dell'antigene, che potrebbe verificarsi con vesciche persistenti della cute e potenzialmente elevare il siero totale di IgG4 rispetto ad altre sottoclassi di IgG nei pazienti trattati con pemfigo. Obiettivi: l'obiettivo principale dello studio era di quantificare le sottoclassi IgG totali e desmoglein-specifiche nei pazienti trattati con pemfigo. Metodi: sottoclassi di IgG e IgG1 e IgG4 desmogleina-specifici sono stati quantificati in PV, PF e sieri normali corrispondenti per età utilizzando un ELISA di sottoclasse. L'efficacia della deplezione di IgG4 nel bloccare la patogenicità delle IgG PV è stata determinata utilizzando un saggio di dissociazione dei cheratinociti. Risultati: gli anticorpi specifici per Desmoglein comprendono una mediana di 7.1% e 4.2% di IgG4 totale nei pazienti PV e PF, con 8-fold e 4-fold arricchimento in IgG4 rispetto a IgG1. Il siero totale IgG4, ma non altre sottoclassi di IgG, è stato arricchito nei pazienti PV e PF rispetto ai controlli corrispondenti per età (p = 0.004 ep = 0.005, rispettivamente). La deplezione di IgG4 di sieri di PV ha ridotto la patogenicità in un saggio di dissociazione dei cheratinociti e ha dimostrato che IgG4 purificato per affinità è più patogeno di altre frazioni di IgG sieriche. Conclusioni: Gli autoanticorpi specifici di Desmoglein sono significativamente arricchiti in IgG4, che può spiegare l'arricchimento di IgG4 sierico totale in alcuni pazienti con pemfigo. Preferendo gli autoimmuni piuttosto che gli anticorpi immunitari benefici, le terapie mirate con IgG4 possono offrire opzioni di trattamento più sicure per il pemfigo.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22803659?dopt=Abstract

Sfondo: Pemphigus vulgaris (PV) e pemphigus foliaceus (PF) sono malattie vesciche potenzialmente mortali causate da autoanticorpi che prendono di mira le proteine ​​di adesione desmoglein. Studi precedenti hanno mostrato una predominanza di IgG4> IgG1 di anticorpi anti-desmogleina nel pemfigo; tuttavia, nessuno studio ha esaminato i livelli sierici di IgG4 nel pemfigo. IgG4 è indotto dalla stimolazione cronica dell'antigene, che potrebbe verificarsi con vesciche persistenti della cute e potenzialmente elevare il siero totale di IgG4 rispetto ad altre sottoclassi di IgG nei pazienti trattati con pemfigo.

obiettivi: L'obiettivo principale dello studio era di quantificare le sottoclassi IgG totali e desmoglein-specifiche nei pazienti con pemfigo.

metodi: Sottoclassi di IgG e IgG1 e IgG4 specifici per desmogleina sono stati quantificati in PV normali, PF e sieri normali corrispondenti per età utilizzando un ELISA di sottoclasse. L'efficacia della deplezione di IgG4 nel bloccare la patogenicità delle IgG PV è stata determinata utilizzando un saggio di dissociazione dei cheratinociti.

risultati: Gli anticorpi specifici a Desmogleina comprendevano una mediana di 7.1% e 4.2% di IgG4 totale nei pazienti PV e PF, con 8-fold e 4-fold arricchimento in IgG4 versus IgG1. Il siero totale IgG4, ma non altre sottoclassi di IgG, è stato arricchito nei pazienti PV e PF rispetto ai controlli corrispondenti per età (p = 0.004 ep = 0.005, rispettivamente). La deplezione di IgG4 di sieri di PV ha ridotto la patogenicità in un saggio di dissociazione dei cheratinociti e ha dimostrato che IgG4 purificato per affinità è più patogeno di altre frazioni di IgG sieriche.

conclusioni: Gli autoanticorpi specifici di Desmoglein sono significativamente arricchiti in IgG4, che può spiegare l'arricchimento di IgG4 sierico totale in alcuni pazienti con pemfigo. Preferendo gli autoimmuni piuttosto che gli anticorpi immunitari benefici, le terapie mirate con IgG4 possono offrire opzioni di trattamento più sicure per il pemfigo.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2133.2012.11144.x/abstract